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撰文 | Sure
鼎新（metastasis） 是肿瘤细胞从原发部位扩散到体魄其他部位的经过，主要需要经过局部侵袭、鼎新、定植和酿成鼎新瘤几个要津要领。其中，肺部是癌症鼎新的高发部位，约54%的患者在发生癌症转顷然会有肺部鼎新【1,2】。这是由肺部的物理特点决定的，肺部的高血流量使得癌细胞在血液轮回中很容易到达肺部，而且肺部的低氧化环境为癌细胞的存活提供了更故意的条目【3】。此外，肺部组织的高度分支微血管和丰富的细胞外基质为癌细胞的定植提供了结构撑握。低级肿瘤分泌的因子不错改换肺部免疫细胞和细胞外基质，为癌细胞酿成故意的前鼎新微环境【4,5】。在前鼎新微环境酿成的经过中，一些营养物资被“ 预处置” （primed） ，使癌细胞更容易合乎新的环境。然而，这些营养物资是否被成功赋予癌细胞侵袭性特征仍有待发达。
近日，来自比利时VIB癌症生物学中心的Sarah-Maria Fendt在Nature上发表了策动论文Aspartate signalling drives lung metastasis via alternative translation。在本策动中，作家建议了天冬氨酸四肢信号分子调控癌症肺鼎新的详备分子机制，标未来冬氨酸除了四肢传统真义上核苷酸和卵白质合成前体，还能启动癌细胞侵袭的特有功能。
为了明确是什么成分或机制促进了鼎新瘤的侵袭性，作家率先通过scRNA-seq揭示鼎新瘤侵袭性的分子特征。通过相比健康肺部和经分泌因子（tumour-secreted factors,TSFs） 预处置的肺部单细胞转录组数据，后者能导致更具侵袭性的鼎新瘤。策动发现，在TSFs处置的小鼠模子中，与翻译增强关系的基因昭着富集，领导鼎新瘤的侵袭性可能与癌细胞中卵白质合成的增多关系。然而，mTOR 通路等经典翻译调控机制在此模子中并未权贵激活。他们发现非典型eIF5A的hypusination（羟腐胺赖氨酸化）修饰权贵增多，而这种修饰是eIF5A 激活的必要要领。进一步的扼制eIF5A 的 hypusination权贵减少了 TSF 指令的鼎新瘤侵袭性，同期也抑遏了自愿性鼎新瘤的孕育。这标明eIF5A 的 hypusination 是肺鼎新侵袭性的一个要津启动成分。
接下来，作家有计划了是什么成分激活了eIF5A，他们相比了TSF 预处置的小鼠和对照组肺间质液中的营养物资浓度。大盛大营养物资的浓度莫得权贵变化，但 天冬氨酸 （aspartate） 的浓度权贵升高，而天冬氨酸的浓度升高只在肺部不雅察到。向小鼠腹腔打针天冬氨酸不错增强肺部鼎新瘤中的eIF5A hypusination水平，而且鼎新瘤侵袭性权贵增强。这些服从标明，肺部的高浓度天冬氨酸通过促进eIF5A的hypusination，增强了癌细胞的侵袭性。
作家进一步的策动了天冬氨酸是奈何阐发激活eIF5A的作用。他们率先分析天冬氨酸在体内的代谢路线，策动发现天冬氨酸并未被代谢为其下流产品。违反，大部分 同位素标识的天冬氨酸停留在细胞名义，领导天冬氨酸可能通过聚积细胞名义受体阐发作用。对具有聚积天冬氨酸功能的细胞名义受体NMDA进行策动后发现，敲低其亚基GRIN2D或受体扼制剂处置不错权贵减少天冬氨酸的聚积，而且更弥留的是能扼制eIF5A的hypusination以及减少肿瘤的孕育和鼎新瘤的侵袭性。具体的机制是NMDA受体信号激活转录因子CREB的磷酸化，活化的CREB调控介导eIF5A hypusination修饰的DOHH 抒发，DOHH 的抒发增多加快 eIF5A hypusination，促进癌细胞的孕育和侵袭性，最终导致更具侵袭性的肺鼎新瘤。
至此，作家也曾揭示了天冬氨酸激活eIF5A hypusination促进鼎新瘤侵袭性的机制，然而关于eIF5A的下流仍未明确，因此他们连续通过polysome profiling本领揭示eIF5A调控的翻译法式。策动发现，在天冬氨酸作用下，多个与 TGFβ 信号 关系的基因集在癌细胞中权贵上调，其要津因子SMAD3的磷酸化水平也上涨，标明TGFβ 信号通路被激活。TGFβ 信号是细胞外基质胶原卵白合成的调控因子，因此作家揣度TGFβ 信号启动胶原卵白的合成，而使用TGFβ 信号扼制剂实在不错扼制胶原卵白的合成，而且扼制鼎新瘤的侵袭性。临床数据也考证了小鼠模子中的发现，天冬氨酸信号通过 NMDAR 激活 eIF5A hypusination，启动胶原卵白合成并增强肺鼎新的侵袭性。
总的来说，这项策动初次报谈了天冬氨酸的新作用，即四肢信号分子可激活 NMDA 受体，从而通过 eIF5A 和 TGFβ 信号启动侵袭性鼎新瘤的酿成。这些发现撑握了癌细胞的侵袭性依赖于营养信号和翻译法式的不雅念，天冬氨酸信号展示了营营养子奈何通过塑性改换撑握鼎新。同期，也为临床鼎新提供了相等弥留的新靶点。
https://doi.org/10.1038/s41586-024-08335-7
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参考文件
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2. Mohammed, T.-L. H. et al. ACR appropriateness criteria screening for pulmonary metastases.J. Thorac. Imag.26, W1–W3 (2011).
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3. Crist, S. B. et al. Unchecked oxidative stress in skeletal muscle prevents outgrowth of disseminated tumour cells.Nat. Cell Biol.24, 538–553 (2022).
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