加拿大pc28在线预测 肝胆群众深度意见：GCG靶向肝脏机制，助力脂肪变性与炎症逆转

谈起吴卓羲，大家都不陌生，他长相帅气，出道至今，代表作众多。

胰高血糖素（glucagon，GCG）的发现已有百年历史。从拮抗剂到兴隆剂，GCG的成药之路历经转折，到如今，GCG与胰高糖素样肽-1（GLP-1）长入建立的双靶点或多靶点兴隆剂，已经成为糖尿病、痴肥等代谢疾病药物研发的要道地方。GCG受体兴隆可增多脂肪代谢和能量亏损，在GLP-1受体兴隆扼制食欲的基础上，进一步增强减重效果，助力药物研发。更紧迫的是，GCG受体主要在肝脏抒发，其激活能松开肝脏炎症，擢升肝细胞存活率，走漏平直的肝脏保护作用。

代谢相称与肝脏炎症有何联系？

GCG受体兴隆缓解肝脏炎症的具体机制是什么？

GCG/GLP-1双受体兴隆剂缓解肝脏炎症的效果若何？

带着这些问题，咱们采访了肝胆规模群众清华大学从属北京清华长庚病院魏来训诲，请他为咱们意见代谢相称导致肝脏脂肪变性和炎症的机制，以及GCG/GLP-1双受体兴隆剂在肝脏炎症规模的最新商讨进展和运用远景。

魏来训诲：

肝脏在生理状态下，即便抓续靠近各式抗原和危境信号的挑战，也能保抓一种免疫耐受的状态，这成绩于免疫细胞和非免疫细胞之间的精密勾通[1]。而当肝细胞内脂质过度积聚时，会导致细胞代谢应激，进而激活免疫受体当然杀伤细胞2族成员D（NKG2D）的“应激配体”抒发上调。这如故由肖似于多米诺骨牌效应的肇始点，触发了一系列免疫系统的四百四病，最终可能演变为无益的慢性炎症[2]。具体而言，其发展经由可阐发为：

肝脏脂肪变性：当机体超量饮食、发生胰岛素拒抗，导致脂肪组织推广，脂肪组织会开释更多游离脂肪酸（FFA）。此外，转录因子上调脂肪酸合成和代谢通路中的要道酶，如乙酰辅酶A羧化酶、脂肪酸合成酶和硬脂酰辅酶A去满盈酶。这导致重新脂肪合成（DNL）增多，游离脂肪酸增多。肝脏中的游离脂肪酸不错被转变为甘油三酯，当游离脂肪酸过多时，肝脏合成的甘油三酯也会增多，跨越肝脏的转运智力。过量的甘油三酯在肝细胞中蓄积，导致脂肪变性，即肝脏细胞内脂肪的相称积聚。

肝脏炎症变成：过量游离脂肪酸β氧化产生存性氧（ROS），以及脂肪变性经由中产生的毒性脂类，如溶血磷脂酰胆碱（LPCs）、二酰基甘油（DAGs）和神经酰胺，通过氧化应激和内质网应激随后激活炎性小体，导致肝细胞毁伤、炎症细胞召募和凋一火/坏死[3]。

肝脏的炎症响应，大约可分为三个阶段：

第一阶段，组织驻留的免疫细胞大致感知肝细胞的应激状态，并开释促炎介质如白细胞介素（IL）-17A；

第二阶段，促炎细胞（主如果骨髓系细胞）被召募至肝脏，如肿瘤坏死因子（TNF）、（TGF）-β和IL-1β，进一步激励炎症响应；

第三阶段，淋巴细胞（包括援手性T细胞17、CD8 T细胞和B细胞）的召募加重了炎症响应，适应性免疫细胞的参与导致了平庸的组织毁伤。其特征是纤维化和细胞因子的产生[2]。

图1 肝脏脂肪变性的炎症响应阶段[2]

魏来训诲：

连年来，胰高血糖素样肽-1受体兴隆剂（GLP-1RA）在减重和2型糖尿病（T2DM）的援救中得回了显赫遵守，为代谢考虑性疾病的药物研发带来了新的但愿。然而，有限的临床商讨浮现，GLP-1RA在改善代谢性脂肪性肝病的炎症方面效果欠佳[3]。这是由于肝细胞、Kupffer细胞和星状细胞不抒发典型的GLP-1受体，因此，时常以为GLP-1RA对脂肪肝的影响主要通过对大脑、胰腺等阶梯镌汰食欲和体重，减少餐后脂卵白分泌，并松开全身和组织炎症，波折改善肝脏获益[4,5]。

反不雅GCG受体，其主要在肝细胞中抒发。肝脏GCG受体激活，平直影响肝脏炎症经由，带来多重的、平直的肝脏获益。具体效应包括[4,6,7]：

减少肝脏脂肪变性，镌汰脂毒性，改善肝脏炎症。肝脏GCG受体激活，促使卵白激酶A（PKA）磷酸化，从而减少糖原合成，增多糖异生，进而减少肝脏脂肪变性和脂毒性。同期，GCG受体兴隆通过更变肝脏中的脂质代谢，镌汰更生脂肪生成，减少肝脏甘油三酯的积聚，从而减少肝脏炎症的激流水平。

增强线粒体功能。GCG受体兴隆可激活PKA信号通路，从而增多过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARGC1A）的转录，增多线粒体盘活并提高线粒体氧化智力，镌汰氧化应激，从而提高肝细胞的基础耗氧率和最大耗氧率，改善肝脏糖脂代谢[7]。

GCG受体激活还可刺激体内成纤维细胞助长因子21（FGF21）的抒发和分泌，其可起到一部分调看成用，举例引导核因子E2考虑因子2（NRF2）核易位，扼制巨噬细胞抒发促炎细胞因子，从而阻断核因子κB（NF-κB）激活。FGF21还可显赫镌汰肝星形细胞（HSC）活化和增殖，减少Kupffer细胞和毁伤肝细胞促纤维化因子的抒发和分泌[6,7]。

这些作用机制，为GCG受体兴隆剂在缓解肝脏炎症中提供了新的结合，浮现其潜在运用远景。

魏来训诲：

GCG受体兴隆因其在代谢通路中的调看成用而受到关切，GCG/GLP-1双受体兴隆剂的商讨也成为了一个新的商讨热门。GCG受体主要在肝脏中抒发，激活肝脏GCG受体，带来多重、平直的肝脏获益。这种双管皆下的行径可能为肝脏获益提供更灵验的科罚决议，尤其是在那些对单一GLP-1RA援救响应欠安的患者中。

一项在代谢考虑脂肪性肝炎（MASH）小鼠模子中进行的商讨，旨在评估GCG/GLP-1双受体兴隆剂改善肝脏炎症和纤维化的作用。该商讨使用GCG/GLP-1双受体兴隆剂抓续6周，评估肝内炎症、纤维化等情况。肝内炎症通过小叶炎症的分级来评估（0-2），纤维化通过肝脏α平滑肌兴隆卵白（α-SMA）的总含量（mg）来评估[8]，α-SMA是肝星状细胞激活的紧迫标记。商讨抑止浮现，GCG/GLP-1双受体兴隆剂援救组显赫镌汰肝脏炎症评分和肝脏α-SMA水平。且效果优于GLP-1RA。这标明GCG/GLP-1双受体兴隆剂大致改善肝脏炎症和纤维化，可能会成为MASH的潜在援救药物。

魏来训诲：

GCG/GLP-1双受体兴隆剂针对MASH适应症的商讨已插足临床II期阶段，改日将更进一步探索考虑规模的运用。

现在，玛仕度肽是全球研发程度最快的GCG/GLP-1双受体兴隆剂，其展望2025年在国内上市，获批降糖和减重双适应症。玛仕度肽是基于东说念主体自然激素胃泌酸更变素（Oxyntomodulin，OXM）鼎新而成的GCG/GLP-1双受体兴隆剂。在中国痴肥或超重且伴有至少一种体重考虑吞并症东说念主群中进行的临床III期商讨（GLORY-1）探索性分析浮现，关于基线肝脏脂肪含量≥10%的患者，玛仕度肽援救可松开肝脏脂肪最高达80.2%，且推崇出松弛的安全性和耐受性。跟着更多临床数据的积聚，玛仕度肽在改善肝脏炎症方面的作用将得到更深远的商讨，进一步揭示其在考虑规模的潜在作用。

魏来训诲：

痴肥过甚考虑代谢性疾病，与肝脏脂肪变性、肝脏炎症等病变之间存在着密切的关系。举例，痴肥、代谢疾病与肝脏考虑病变如脂肪变性、肝脏炎症之间，是常见的“共患病组合”[9]；超重的代谢考虑肝脏疾病患者的代谢背负更重[10]；痴肥过甚考虑代谢性疾病，可促进肝脏脂肪变性向肝脏炎症、肝纤维化及肝枯竭进展[11]；痴肥、肝脏炎症等均增多心血管不良事件的远期风险[12]。

痴肥过甚考虑代谢性疾病，已成为一个进犯淡薄的寰球卫生问题。它们不仅影响个体的生存质料，还显赫增多永久健康风险。因此，关切痴肥过甚考虑代谢性疾病的紧迫性不问可知，积极援救痴肥过甚代谢相称，关于镌汰肝脏脂肪变性考虑疾病的发生风险、改善代谢情状、减少心血作事件等严重并发症的发生至关紧迫。

玛仕度肽是全球临床研发程度最快的GCG/GLP-1双受体兴隆剂。基于玛仕度肽的减重、降糖适应症以过甚独到的肝脏保护作用，期待其改日上市，为繁多超重/痴肥吞并脂肪肝的患者提供更好的援救遴荐。

群众简介

魏来 训诲

清华大学从属北京清华长庚病院副院长

清华大学从属北京清华长庚病院肝胆胰中心主任

天下卫生组织病毒性肝炎防治工夫和战略委员会委员

亚太肝病学会文牍长

中华医学会肝病学分会名誉主任委员

好意思国肝病学会非乙醇性肝病学组全球委员会委员

Journal of Viral Hepatitis 杂志 副主编

Journal of Clinical and Translational Hepatology 杂志 副主

中联肝健康促进中感情事长

参考文件：

[1]Cheng, M. L., Nakib, D., Perciani, C. T. and MacParland, S. A., The immune niche of the liver. Clin. Sci. (Colch) 2021. 135: 2445–2466.

[2]Mladenić K, Lenartić M, Marinović S, Polić B, Wensveen FM. The \"Domino effect\" in MASLD: The inflammatory cascade of steatohepatitis. Eur J Immunol. 2024;54(4):e2149641.

[3]Loomba R, Abdelmalek MF, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Jun;8(6):511-522.

[4]Boland ML, et al. Nat Metab. 2020 May;2(5):413-431.

[5]Yabut JM, Drucker DJ. Et al. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32.

[6]Habegger KM, Stemmer K, et al. Diabetes.2013 May;62(5):1453-63.

[7]Tillman EJ, Rolph T. Front Endocrinol(Lausanne). 2020 Dec 14;11:601290.

[8]Patel V, et al. Coagonist of GLP-1 and Gcg receptor ameliorates development of non-alcoholic fatty liver disease. Cardiovasc Hematol Agents Med Chem 16, 35–43 (2018).

[9]Man,et al. Gastroenterology. 2023 Oct;165(4):1025-1040.

[10]Tang A, Ng CH et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2023 Jul;21(7):1750-1760.e12. Kim H, Lee DS, An TH, et al. Metabolic Spectrum of Liver Failure in Type 2 Diabetes and Obesity: From NAFLD to NASH to HCC. Int J Mol Sci. 2021;22(9):4495. Published 2021 Apr 26.

[11]Kouvari M,Chrysohoou C,Skoumas J,et al.Metabolism,2022,:154893.

[12]Lee H, Lee YH, Kim SU, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 Oct;19(10):2138-2147.e10.

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